导读：

东方富海博士后创新实践基地秉承研究发现价值、研究引领投资的理念，对投资实务进行前瞻性研究。我们特别设立了“富海洞察”专栏，用于发布基地系列研究报告，供交流探讨。本文是热门给药途径盘点，为基地出品的第七篇报告。

 

随着医药制剂技术和工艺的不断更新迭代，很多传统的药物剂型已不能完全满足特殊疾病患者的临床要求。改变剂型、延长专利保护以及提高依从性逐渐成为了药企反内卷的重要发展战略。同样的药物，在优化成给药时间更短、方式更快捷、疗效更佳的版本后，无疑将更具市场竞争力。同时，给药途径上的创新近年来也受到了国家政策的大力支持。因此，越来越多的企业开始将高端制剂及特色差异化的给药创新作为药物改良的重要研究方向。根据给药途径，创新制剂可分为口服给药、口腔黏膜给药、注射给药、吸入给药、局部给药等大类。新剂型主要是从原料、配方或工艺等角度，探索产品是否具备将原有剂型改为通过吸入、皮下、透皮等创新给药剂型的潜力，从而延长产品的生命周期，使之更具临床价值。

 

1给药途径分类

目前常用的给药途径主要可分为以下几类：

1)口服：药物从胃肠道被吸收进入全身循环，是最经常使用的给药途径；

2)血管：包括静脉注射、肌肉注射、鞘内注射及皮下注射；

3)置于眼中或耳内；

4)置于舌下或置于齿龈和颊之间；

5)经鼻吸入鼻黏膜；

6)吸入肺中，通过吸入或口鼻部；

7)直肠给药或阴道给药；

8)皮肤给药等发挥局部或全身作用；

9)通过贴剂透皮给药发挥全身作用。

 

每种给药途径具有各自的优缺点，创新制剂按给药途径进行可划分为以下五类（图1）。本文将就其中的三大热门给药途径进行分析，展开介绍吸入式疫苗/药物、皮下注射及透皮制剂的作用原理及发展情况。

图1：创新制剂按给药途径划分分类

2吸入式药物/疫苗

吸入制剂概览：吸入制剂是经鼻或口吸入，通过呼吸道给药的制剂，2020年版《中国药典》将吸入制剂划分为气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变蒸汽的制剂。近年来，吸入制剂的临床应用价值备受关注。与口服给药相比，吸入给药起效更快，生物利用度更高，并由于药物在全身系统暴露量的减少，安全性更好。与注射相比，吸入无创无痛，可提高患者依从性，减轻或避免药物的不良反应。此外，吸入给药适用于气体或挥发性的药物，针对COPD、哮喘等呼吸系统疾病，吸入制剂可以直接将药物递送至靶器官。药物吸入后可迅速进入血液循环并且可以避免肝脏的首过效应，尤其适用于肺部疾病，如针对哮喘的急性发作，沙丁胺醇气雾剂可在几分钟内快速起效缓解病症。下图是吸入式药物/疫苗发挥功效的过程示意（图2）。

图2：吸入药物的药代动力学示意图

吸入制剂包括药械两部分，其药效会受药物粒子（粒径、空气动力学参数、晶形及颗粒的表面特征），给药装置（药械结合和装置材料的特性）及使用者呼吸特征参数等多重因素的影响。根据不同药物作用原理，药企研发人员不仅需要找到药物在肺部最佳位置沉积的合适粒径，还要考虑不同分散状态（分子、胶体、微晶等）对其在肺部沉积产生的不同影响。

 

吸入制剂对药械的联动性要求很高，这点在干粉吸入剂产品开发中表现得尤为突出。干粉吸入剂的物理稳定性好，在常温下就能保存，也是应用最广的吸入制剂，2021年全球吸入制剂市场销售金额近半数来自于干粉吸入剂。由于干粉吸入剂每次吸气后的给药量会随使用者呼吸参数的变化而波动，因此在开发过程中，无论是在临床试验给药、还是真实世界中的患者用药，必须保证装置每次释放剂量都相对稳定，这对装置性能、结构设计、质量控制等方面都有很高的要求。雾化吸入则具有药物起效快、用量少、局部药物浓度高而全身不良反应少等优点，在呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等治疗中，雾化吸入已成为重要的治疗措施。只有选择合适的给药设备、正确的药物，并指导患者正确吸入，才能达到雾化吸入的最佳效果，起到缓解支气管痉挛、稀化痰液、防治呼吸道感染的作用。

目前，国外五大主流吸入制剂产品包括舒利迭（沙美特罗替卡松吸入剂）、普米克令舒（吸入用布地奈德混悬液）、信必可都保（布地奈德福莫特罗粉吸入剂）、万托林（硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂）和（思力华）噻托溴铵粉吸入剂。国内药企布局较多的吸入制剂是沙美特罗替卡松吸入剂、噻托溴铵、布地奈德和布地奈德福罗莫斯这四种产品。下表列举了吸入制剂核心的十五款上市产品（表1）。吸入制剂全球几大巨头GSK、阿斯利康、勃林格殷格翰市场

占有率维持在70%-90%，我国吸入制剂国产化率不足10%，未来仍有巨大的国产替代空间。

表1：吸入制剂主要上市产品

鼻腔给药：如果想要将药物经鼻道内薄黏膜吸收，必须将药物雾化成微小液滴。鼻腔给药适用于尼古丁（用于戒烟）、降钙素（用于治疗骨质疏松）、舒马普坦（用于治疗偏头痛）、皮质类固醇（用于过敏）药物，也可用于预防性疫苗。

鼻腔吸收一般认为有两种机制，第一种机制涉及水的运输途径，也被称为细胞旁途径，该过程较为缓慢，且依赖于药物的浓度，为被动转运过程。第二个机制即跨细胞过程，主要运输亲脂性药物，这些药物的经鼻吸收显示出对其亲脂性的依赖性。药物主要通过载体介导的方式通过主动转运途径穿过细胞膜。药物的理化性质在很大程度上决定了该药物是否能够经过鼻腔吸收，从而进入全身循环或中枢神经系统，其中最关键的因素即药物的分子量和亲脂性。

从药物角度出发，改善鼻腔吸收的方法大致上可分为两大类。一是改变制剂组成，即向制剂中加入吸收促进剂、蛋白酶抑制剂等；二是设计药物载体保护多肽药物。基于蛋白多肽类药物自身的理化性质，鼻腔给药不仅能够克服口服给药的首过效应、注射给药的顺应性差等问题，而且具有脑靶向、低剂量高活性等优点。但吸收促进剂对药物鼻吸收的提升及生物利用度与纤毛毒性之间的矛盾，长期给药毒理性研究等问题仍然有待解决，筛选各种吸收促进剂，酶抑制剂以及药物载体设计找到药物与鼻腔环境的最佳共存方式是未来需要改良的问题。

以下是鼻内给药上市的主要产品（表2）。

表2：鼻内给药上市产品

鼻喷吸入式疫苗：机体免疫包括体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫。粘膜免疫在呼吸道、消化道及泌尿生殖道等局部粘膜免疫应答中发挥着重要作用，是机体形成全身免疫应答网络不可或缺的部分。多种研究结果显示，可引起粘膜免疫的疫苗在防控传染病中具有发挥效果更快、免疫应答更广等特点。无论是吸入式疫苗还是鼻喷式疫苗，它们最重要的优势就是能够激发强大的黏膜免疫。

粘膜免疫是通过消化道、呼吸道、泌尿生殖道、外分泌道等粘膜的免疫系统对入侵的致病因子（或疫苗）产生的免疫反应，通过抗体，尤其是分泌性IgA（sIgA）抗体的作用，以及细胞免疫反应来控制和防止疾病的发生。主要参与的细胞除T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞外，还包括M细胞、上皮内淋巴细胞和肠粘膜上皮细胞等分布在局部粘膜的特有细胞，发挥着摄取、分泌、转运等作用，在粘膜免疫应答激活、耐受及防御中具有重要作用。

下图是鼻喷吸入式疫苗的作用机制（图3）。鼻咽部是病毒侵入到人体的第一个部位，但肌肉注射疫苗诱导的IgG在该部位分布水平极低，也就难以抵抗病毒的侵入。经口或鼻吸入的疫苗可以诱导出呼吸道黏膜特有的分泌型IgA抗体，以弥补肌肉注射接种后中和抗体和IgG在口鼻咽喉部位分布水平低的情况，从而使人体可以将病毒阻隔在其入侵部位。

图3：鼻喷吸入式疫苗作用机制

正如前文所述，鼻喷吸入式疫苗最大的优势就在于可以模拟病毒自然感染人体的过程，在呼吸道产生黏膜免疫，从而真正起到预防感染的作用。据伦敦健康分析公司Airfinity统计，全球上百种黏膜免疫的疫苗正在开发中。其中，二十多种已经在人体中进行临床试验。以已上市的鼻喷流感疫苗为例，美国CDC公布的FluMist结果表明，成年人接种鼻喷流感减毒活疫苗和灭活流感疫苗效果无差异，但鼻喷流感减毒活疫苗在儿童体内的免疫效果优于注射疫苗。

 

3皮下注射药物

根据华人抗体协会统计，截至2022年6月30日，全球累计有162种抗体疗法被至少一个国家的药品监管机构批准，其中大多数采用静脉注射的方式给药，有部分通过腹腔给药（如：卡妥索单抗注射液）、肌内给药（如：帕利珠单抗注射液）或是玻璃体给药（雷珠单抗注射液）。值得注意的是，近几年在越来越多的药物中，皮下注射被证实是安全有效的给药方式。

▲图4：肌肉注射、皮下注射、静脉注射、皮内注射位置对比

 

从患者用药便利度角度，皮下注射节省了患者接受治疗的输液时间，具有相对较低的医疗成本。不仅如此，皮下给药还能够促进患者居家用药，缓解医疗体系压力及患者负担。从制剂的微创新角度来看，也是药企专利布局的重要一环。因此，可及性更强的皮下注射广泛受到患者、医务人员和药企研发人员的重视。过去对于皮下注射开的的关键挑战是产品剂量和体积相对较大。随着高浓度溶液的开发，输液泵的使用以及分散增强剂（如透明质酸酶）的应用，皮下注射目前已经成为了炙手可热的开发方向。

 

国家药品监督管理局于今年10月批准了罗氏皮下注射剂型的新赫赛汀-曲妥珠单抗注射液正式在国内上市，其中每5 mL单剂量瓶含有600 mg曲妥珠单抗和10,000单位透明质酸酶。药物中添加透明质酸酶是一种内糖苷酶，它是一种由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生的糖基化单链蛋白，含有编码人类透明质酸酶（PH20）可溶性片段的DNA质粒。透明质酸酶可通过降解透明质酸可释放大量空间，增加抗体药物皮下注射的体积。因此在皮下给药时，透明质酸酶暂时降低了细胞间质的粘性，增加了药物的分散和吸收，从而促进曲妥珠单抗的快速扩散和吸收，使之成为一款即用型制剂。在国内布局生物药（单抗/双抗）皮下注射剂型的还有强生、GSK、赛诺菲等跨国药企，比如强生今年6月在中国申报EGFR/c-Met双抗皮下注射新剂型。下表是部分在中国申报的皮下注射剂型抗体药（表3）。

▲表3：部分在中国申报皮下注射剂型的抗体药

数据来源：医药魔方PharmaGo数据库

4透皮制剂

透皮给药是指通过皮肤，利用药物性质和物理化学方法，促使药以一定的速率透过皮肤、进入人体产生局部或全身治疗作用。透皮给药是除口服，注射等给药方式等后另外一种重要的给药途径，透皮制剂分为可以分为膏剂、糊剂、胶剂、涂剂、巴布剂、泡沫剂等。透皮吸收的一个特点是，企业们不会单独为某一个透皮吸收制剂来开发新成分，只是在既定成分药品基础上进行创新，增加疗效减少副作用。从目前的产业形态看，药物贴剂市场主要集中在消炎镇痛领域，流通于西医的综合性医院及骨科医院，包括骨科、风湿科、疼痛科、急诊科等。

 

▲图5：皮肤构造组成与透皮制剂的释药路径

近年各大药企都在加速布局透皮制剂。全球透皮给药系主要的参与者包括诺华、强生、迈兰制药、4P Therapeutics、Transdermal Corporation和Echo Therapeutics等。中国透皮给药目前仍以传统贴膏、巴布膏、凝胶膏的局部给药为主，产品也主要集中在疼痛管理和骨科领域。药物与化学物质（如乙醇）混合可提高皮肤的渗透性，不注射即可透过皮肤进入血液。通过贴剂，可以缓慢和连续给药多个小时或多天或甚至更长时间。因此血药浓度可保持相对恒定。贴剂特别适用于会被人体迅速清除的药物，因为如果以其他方式给药，这类药物将不得不频繁给药。但贴剂对皮肤会有刺激性。此外，贴剂受制于药物可以渗透皮肤的速度，只有每日给药剂量相对较小的药物才能制成贴剂。随着医药集采的继续推进和新药研发的难度加大，全身给药的透皮给药剂型将成为医药企业新产品研发的主要方向之一。下表是目前国内外上市的透皮制剂产品（表4）。

▲表4：国内外上市的透皮制剂产品

5小结

全球正在掀起给药途径的新变革。在提高疗效的基础上，患者对治疗体验、治疗的便利性的要求也越来越高。改良给药途径是重要创新方式之一。比如，开发创新型吸入、皮下及透皮制剂，将改善患者治疗的便利性。开发长效制剂，减少给药频次，可有助于减少患者治疗负担，提高治疗依从性。制剂开发是药物产品开发的一个组成部分，无论药物物质形式是什么，它必须与最终容器和药物输送方法密切配合，以增强活性成分和结构材料之间的相容性。无论采用何种改良方式，都应该确保患者的用药安全，并且尽可能顺应患者的治疗习惯，切实符合患者的临床需求。