导读：
东方富海博士后创新实践基地秉承研究发现价值、研究引领投资的理念，对投资实务进行前瞻性研究。我们特别设立了“富海洞察”专栏，用于发布基地系列研究报告，供交流探讨。本文是多肽类药物行业小结，为基地出品的第九篇报告。
多肽类药物是由多个氨基酸组成的大分子化合物，可通过靶向特定受体或细胞表面分子来调节细胞信号通路，是最早进入临床应用的生物大分子药物类型。多肽类药物藉胰岛素正式进入历史舞台，经过数十年的发展，已在生物医药新技术的帮助下重获新生，在未来将获得更广阔的应用前景。
多肽类药物是人类历史上应用最早的生物药之一，历史非常悠久。多肽是由多个氨基酸分子脱水缩合之后通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10-100个氨基酸分子组成，连接方式与蛋白质相同，大小介于小分子和蛋白质之间，相对分子量一般小于10000。多肽普遍存在于生物体内，广泛参与和调节机体内的各个系统、器官、组织和细胞的功能，在生命活动中发挥重要作用，迄今在生物体内发现的多肽已达数万种。最近20年，随着抗体类生物药和小分子靶向药的崛起，多肽类药物在生物医药的研发过程中，逐渐被人遗忘。
近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为药物研发的热点之一，因其适应症广、安全性高、疗效显著，已广泛应用于肿瘤、心脑血管疾病、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。
随着多肽类药在临床上应用范围的不断扩大和新产品的陆续上市，该类药物临床治疗地位不断提升，许多品种被纳入到国际和国内的相关疾病治疗指南和专家共识中。随着与多肽合成相关的技术（如固相多肽合成技术的产生）、设备和工艺、化合物设计筛选等方面的迅速发展，多肽药物研发成本和生产成本大幅下降，多肽药物的开发持续升温。2022年GLP-1Ra在减肥中的应用，将多肽类药物重新带回大众的视野。目前，多肽类药物是最为炙手可热的赛道之一。
1多肽药物的发展历史
人类使用的首款多肽药物是从牛和猪胰腺中提取的胰岛素。胰岛素是由动物胰脏胰岛中的β-细胞所分泌的一种蛋白质激素，是历史最为悠久的生物药之一，于1869年被德国病理学家Paul Langerhans首次发现。
礼来、诺和诺德两家企业在胰岛素商业化的进程中发挥了重要作用。礼来在1923年上市了第一支商品化的胰岛素，为第一代动物源胰岛素，易引起患者异源性过敏反应，存在较强的副作用。1978年，美国科学家们找到了利用基因重组生产出和人胰岛素完全相同的胰岛素产品，即第二代胰岛素。这类产品具有更高的安全性和有效性，不易引起患者过敏反应，副作用较小，但不能完全模拟人体生理性胰岛素分泌浓度曲线。第三代胰岛素为重组胰岛素类似物，副作用小，并且可以模拟人体生理性胰岛素分泌曲线，精准调节人体血糖浓度，降低低血糖风险，安全性及有效性进一步提高。
▲多肽类药物关键里程碑：发展和药物批准的历史时间表
1963年，美国生物化学家Robert Bruce Merrifield博士发明了固相多肽合成法（SPPS），成为多肽合成的首选方法，并成为了一个独立的学科，极大推动了多肽类药物的发展，Merrifield博士因此获得了1984年诺贝尔化学奖。20世纪80年代，重组技术的出现让科研人员可以使用细胞培养选择性表达内源性肽和蛋白，而不再依赖合成技术，加速了多肽类药物的研究进程。
早期多肽药物均发现自天然动物，比如胰岛素和促肾上腺皮质激素，因此有毒动物的毒液被认为是生物活性肽的宝库。迄今为止，从动物中分离天然活性多肽仍然是研发多肽新药的有效策略。
2多肽药物的适应症和应用领域
多肽类药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效。其中，慢性代谢疾病、肿瘤和心血管疾病，是研发最为密集的三个领域。
目前全球范围已上市的多肽药物中，主要有四大类，依次为抗肿瘤领域（21%）、生殖泌尿系统和性激素（16%）、心血管系统用药（12%）和抗感染药（12%）。
▲全球已获批多肽类药物适应症分类占比
我国目前有超过48个多肽类药物上市，其中获批个数最多的治疗领域为抗肿瘤药和免疫机能调节药（>22%），其他依次为生殖泌尿系统和性激素类（>18%）、心血管系统用药（>14%）、多肽类抗生素（>12%）以及抗糖尿病药（>8%）等领域。
▲中国已获批多肽类药物适应症分类占比
多肽药物最先普及的场景是急病、抢救领域。该类场景一般是在手术治疗过程中，用药方式是由医生和护士静脉注射，符合多肽药物给药途径，而且是一次性治疗，因此，患者可以接受较高的药物价格。
在传统慢病治疗领域，由于多肽药物成本较高，无法同便宜的口服小分子药物竞争，因此，多肽在缺乏治疗手段的罕见病领域和拥有不可替代疗效的领域，运用较广。
3多肽类药物的给药方式
口服给药
多肽类药物的活性容易受到温度、酸碱度等因素的影响，因此，需要克服胃肠道消化酶的酶解作用和肠道细胞对水溶性物质的低通透性两大壁垒。研究人员通常利用蛋白酶抑制剂和促进吸收剂来增加多肽药物的口服利用率，比如，肝胆酸钠、甲磺酸卡莫司他、抑肽酶、杆菌肽等可用于抑制消化酶的活性；水杨酸、胆酸盐、脂肪酸、表面活性剂、金属螯合剂等可用于促进吸收。目前的口服效果显著低于注射效果，但口服药方便快捷的优势使其依旧是多肽药物的未来研发方向。
注射给药
大多数（80%左右）的多肽类药物都是注射方式给药，虽然这种方式体内分布迅速、吸收较快，但注射方式也有一些缺点，比如患者依从性差、可能造成意外的伤害以及感染风险。科研人员通过采取调节药代动力学特征、修饰氨基酸骨架、掺入非天然氨基酸、共轭联结延长半衰期的基团、改善溶解度等措施，降低多肽药物的注射频率，同时提高稳定性。
注射剂药物传递系统
注射给药可以通过改变制剂的方法在一定时间内将药物递送到特定的组织，提高了药物的靶向性并且减少多肽药物注射产生的系统性毒副作用。例如，戈舍瑞林（Zoladex）植入剂可直接注射于患者皮下或者肌肉，用于治疗前列腺癌及乳腺癌。这种植入剂可以在体内自行降解，无需手术取出，减少了药物的不良反应。
新型缓释技术
能够控制缓释和靶向的微球、纳米颗粒等（通过用高分子物质将多肽药包裹，阻隔蛋白酶对多肽的消化从而保护多肽药物）都有较好的应用前景。也有研究将多肽药物包埋于脂质体，通过静脉注射起到缓释效果。目前还有一些替代方法在研，比如植入式泵、液体喷射注射器、可吸入式药品等。
4多肽药物的优势与短板
多肽药物的优势
相对于一般的小分子化药和大分子生物药，多肽药具有相当多的优势，从而占有一席之地。
（1） 拥有更高的活性和选择性
天然的生物活性多肽，大多经历了漫长的进化筛选，其活性和选择性高于人工设计的药物也是在意料之中。来源于有毒菌类的鬼笔环肽（分子量788）的半致死量仅为2 mg/kg，与氰化钾（分子量65）半致死积累相当。从分子量角度考虑，鬼笔环肽致死摩尔浓度只有氰化钾的1/12。
▲鬼笔环肽对细胞骨架蛋白拥有超强的亲和力
常见的小分子药物，由于分子作用口袋的相似性，常常对意料之外的靶点有所作用，造成“脱靶”的副作用。从活性和特异性的角度，多肽类药物相对于小分子药物具有一定的优势。
（2） 安全性更高
代谢产物主要为氨基酸，对人体毒副作用小，质量控制水平接近小分子化药；相对于蛋白质药物，多肽药CMC稳定性较好、纯度高、免疫原性低。
（3） 易于合成改造和优化组合
由于本身的特性，多肽从临床试验到FDA批准所需时间比小分子药物短很多，大约平均为10年，而多肽通过临床试验的机率比小分子化合物要高两倍，这些优点使其在药物开发中表现出特定的优势及拥有临床应用价值。
多肽药物的短板
（1） 难以口服给药
多肽药物在消化道内很容易被消化酶和微生物降解，并且由于多肽的特性，穿过消化道黏膜的能力很弱，因此很难做到口服给药。
不过消费者对口服药物有天然的好感，所以也有一部分厂商尝试将多肽药物进行优化以获得口服多肽剂型。比如，诺和诺德开发了口服版本的司美格鲁肽，期待取代皮下注射版本的GLP-1Ra多肽药物。
（2） 半衰期很短
多肽药物在体内容易被快速降解，大多数天然活性肽在体内的半衰期仅为数十分钟到数小时，这极大地限制了多肽药物的应用。但是，通过改造修饰或者与其他材料组成稳定的复合物，可提高稳定性，比如礼来的度拉糖肽和诺及诺德的司美格鲁肽，可以做到一周以上的给药间隔。
（3） 缺乏细胞膜渗透力
多肽的分子大小、极性、亲水性和带电性等问题使之一般难以如小分子那样穿越细胞膜，通过生理屏障，也不能穿过血脑屏障。但有一类细胞穿透肽却具有很强的细胞膜穿透力，因而被用作药物载体来辅助这些药物穿过细胞膜。同时，一些多肽可以用作非靶向特异性的小分子药物的靶向载体，通过细胞表面的特定受体将药物传递到受体特异性的特定靶点细胞如肿瘤细胞内。
5多肽类药物未来的发展趋势
1、多个重磅产品专利陆续到期，多肽仿制药市场迎来机会
2014-2022年是多肽药物重磅品种专利到期的高峰期，多个品种在国内还尚未上市或仅有进口原研药上市，其中不乏全球销售额 10 亿美元以上的格拉替雷、利拉鲁肽、艾塞那肽、戈舍瑞林等，仿制药公司同品种产品将陆续提交上市申请。这无疑将给国内众多仿制药生产企业带来机会，同时也将带动上游多肽原料药市场需求的增长，国内多肽原料药生产企业也将迎来新的市场机遇。
▲2014-2022年多肽药物重磅品种专利到期情况
2、总体产量不断攀升，生产成本下降
近年来，多肽药物的合成方法和重组技术都在不断改进，自动化的程度也在提升。同时，CRO/CDMO的兴起也带动了多肽制备的发展，促进规模效应，使多肽合成的成本逐渐下降，产量持续攀升，极大地促进多肽药物的发展。
▲2012-2017年中国多肽行业产量统计
多肽合成成本的降低可以使得更多的科学家和研究人员能够进入这个领域，可能会带来更多的创新，将有助于开发出更多高效、安全、可靠的多肽类药物。成本的降低也为药物开发的利润留出足够的空间，使多肽类药物有一定的降价空间，让多肽类药物更加普及，为患者及研发企业提供更多的选择。
3、产品创新及优化
近些年X-单晶体衍射技术、计算机技术发展迅速，利用计算机技术辅助药物设计（CADD）也取得了进展。计算机分子模拟软件能分析受体的蛋白晶体与配体结合区域的结构性质，得到受体与配体间的力场、能量和结合位点等信息，可以利用计算信息进行配体模拟物的设计。以配体模拟物为先导物，不断与靶点蛋白晶体的3D空间结构的对接结果来指导先导物的结构改造，完成计算机辅助药物设计过程。在PDC的研发过程中，可以利用计算机辅助设计靶向多肽序列，并不断优化。
目前多肽药物针对的靶点有限，但随着越来越多的靶点被发现，以及CADD和高通量筛选的进展，会有更多的可选靶点和靶向多肽，将为多肽药物的开发提供更多的选择。未来多肽药品的开发可以着重于提高药物的特性以及找到它们最有可能成功的靶点类型和适应症。双/多受体激动剂（如GLP-1多功能受体激动剂）及抗菌多肽（使细胞膜失衡，达到杀死细菌的功效，不易使病原菌对其产生抗药性，有效且更广谱）新产品也在进一步开发中。
4、高通量筛选获得亲和力高的多肽
主要包括：
噬菌体展示（Phage display，将DNA序列插入噬菌体，与噬菌体衣壳蛋白融合再噬菌体表面呈现出来从而进行高通量的筛选及富集）
内含肽介导的肽和蛋白质的环化（SICLOPPS，利用蛋白从蛋白结构域中去除自身并催化首尾肽连接的能力在细胞内生成大环肽，质粒编码随机化的肽序列，随后片段内酰胺环化，局限于包含20种典型氨基酸的肽段）
mRNA展示（mRNA display，通过mRNA与其编码的多肽或者蛋白质共价结合，形成mRNA-蛋白质复合体，即大容量的多肽筛选库，在其中筛选可以结合特定靶点的多肽）
一珠一化合物（One-bead-one-compound，OBOC，通过化学方法利用磁珠合成D-氨基酸，通过各种化学手段环化并从磁珠上剪切下来建立筛选库，利用结合在另一套磁珠上的靶蛋白从筛选库中分离出有效的多肽）技术
5、增强药物稳定性
多肽药物的稳定性是制约其发展的一个重要因素。为了增强多肽结构的稳定性，科研人员致力于通过对多肽结构进行改造以及增加屏障，来实现稳定性的优化。比如，可以通过将多肽改造成环型，修饰氨基酸骨架，插入非天然氨基酸，替换个别氨基酸，偶联聚乙二醇、脂质和蛋白质等结构，来延长药物的半衰期。
环化策略可以限制多肽的构象，提高其化学稳定性和类药性，并增强其对靶标的亲和力。化学环化通过形成大环肽（包含多个氨基酸残基的环）稳定多肽，例如免疫抑制剂环孢霉素A、抗生素万古霉素和多粘菌素以及镇痛药ziconotide。常用的一种环化方法是采用侧链到侧链的环化，即Stapling，通过侧链共价键将α螺旋相邻转角上的残基连接起来，经典linker包括烯烃、三氮唑、硫醚、内酰胺等。线肽改成订书肽以后，结合蛋白界面所需的能量降低，亲和力增加。另一种环肽策略，是将N端和C端之间的肽键进行环化，即Molecular Grafting，例如，将活性序列PMI（p53的模拟物）嫁接到环肽中，可以抑制p53与MDM2和MDMX之间的相互作用。
6、给药方式优化创新
前文提到多肽分子在消化道中结构不稳定，易被多肽酶水解，以及肝脏首过代谢效应、可能形成多聚体，口服利用率低，半衰期短等问题，限制了多肽类药物在临床的使用。反复的注射给药也让患者有较大负担，依从性较差。通过长效化技术，可使皮下注射周期长达一周乃至数周，诺和诺德甚至开发了口服剂型的司美格鲁肽，以解决患者日常使用的问题。给药技术的创新与发展将在未来给多肽类药物增加新的动力。
6小结
多肽类药物有抗体类生物药的特点，又兼有小分子药物的部分特征，是介于小分子和生物药之间的一类特殊药物形式。多肽类药物历史悠久，随着技术的发展，其半衰期短、难以口服的缺点正在被逐渐克服。随着GLP-1受体激动剂（如度拉糖肽和司美格鲁肽）的走红，多肽类药物再次引发了关注。
我国多肽药物公司正处于快速成长阶段，很多公司的主要业务是生产仿制药或原料药，缺乏优势和核心竞争力，较难占领市场，而自主创新药上市后可有较强的产品竞争力。相比传统的化药和新型ADC药物，多肽药物有很多优势，未被满足的临床需求日益增长，多肽合成技术日益成熟且成本下降，资金及研究投入都在增加，企业研发实力增强，越来越多的大型制药企业逐渐进入多肽创新药领域，预计未来将有更多新型多肽药物上市。拥有多肽类药物新靶点的发现能力、能对多肽候选分子进行修饰和性能改造平台的企业，在未来将具有更多竞争优势。
