导读：
东方富海博士后科研工作站秉承研究发现价值、研究引领投资的理念，对投资实务进行前瞻性研究。我们特别设立了“富海洞察”专栏，用于发布工作站系列研究报告，供交流探讨。本文是自身免疫性疾病的相关研究，为工作站出品的第二十一篇报告。
自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AIDs，简称“自免”）是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引发组织损害的一类疾病。这类疾病种类繁多，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、银屑病(Ps)、一型糖尿病（T1D）、炎症性肠炎（IBD）、强直性脊柱炎（AS）、特异性皮炎（AD）、干燥综合征、系统性硬化症、多肌炎/皮肌炎等约100种不同的疾病。这些疾病可以累及全身多个器官或组织，严重影响患者的生活质量、劳动能力和社会参与度。
1行业背景与市场规模
全球自免患者数量庞大，预计总数超过5亿人，患病率约为5-8%，是继癌症和心血管疾病外的第三大重要疾病领域。中国作为人口大国，自免患者基数同样庞大，主要自免疾病患者近4000万人，其中中重度特异性皮炎患者约1900万人，银屑病、类风湿关节炎患者人数分别约664万和600万人。如图1所示，2019-2023年，全球药品销售额前十名中，有多款款药物专门用于治疗自免，以2023年为例，TOP10中有阿达木单抗、度普利尤单抗、乌司奴单抗三款自免药物（图1），凸显了该类药物的市场需求和潜力。
▲图1: 2019-2023年全球新药销售额TOP10变化（按药企汇总，单位：亿美元）
如图2所示，目前全球自免药物市场主要由跨国药企的产品所主导，并且自免领域的大单品销售额直接影响了他们的市值排位。不仅原有的行业巨头依然坚守阵地，而且不断有新的药企加入竞争，使得这一市场领域变得愈发拥挤和竞争激烈。
▲ 图2: 2018-2023年药企全球市值TOP10变化（单位：亿美元）
根据弗若斯特沙利文公司的测算，预计至 2030 年，全球市场可以达到 1767 亿美元，其中生物药市场为1450亿美元，占比 82.1%。而从2022年至2030年，该市场将以3.6%的复合年增长率稳步增长（图3）。从市场规模的角度而言，自免已经成为继肿瘤药物之后的下一个大市场，受到Big pharma 和 Biotech 的高度重视，具有巨大的投资价值。
▲图3: 全球自免药物的市场规模(十亿美元)
2诊疗现状
由于病因及发病机理不完全清楚，目前大部分自免尚无根治手段，临床治疗的目标是控制或者减缓病程的进展，部分患者需要终身用药。临床上主要治疗方法有常规药物治疗、物理治疗、手术治疗、生物制剂治疗以及新出现的靶向免疫抑制剂治疗等。根据最新临床指南，国内自免治疗指南基本与国外指南一致，其中靶向细胞因子抑制剂属于二三线药物。
针对自免，一线、二线、三线、四线治疗方法是根据病情严重程度和治疗反应逐步升级的治疗策略。表1是部分适应症的分线疗法汇总。
▲表1：常见自免流行病学数据及用药指南
资料来源：世界卫生组织数据、中国疾病预防控制中心、各疾病临床指南
3热门适应症
自免药物赛道的重点适应症布局目前正经历着从传统到新兴的转变。传统上，自免药物主要集中在银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎等患者基数大且有效治疗药物较少的适应症上。随着科研的深入和医学技术的进步，新的适应症和靶点不断涌现。炎症性肠病（IBD）、系统性红斑狼疮、IgA肾病等已成为自免药物赛道的新兴重点适应症。
1. 炎症性肠病（IBD）成为研发焦点
礼来：在2023年至2024年期间，礼来在炎症性肠病（IBD）领域收获了诸多进展。通过收购Morphic Therapeutics，礼来在2024年7月成功获得了口服整合素疗法MORF-057，这是一种针对中重度溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的选择性口服α4β7整合素小分子抑制剂，目前正处于临床研究阶段，有望为患者提供新的治疗选择。此外，礼来已推出的IL-23抑制剂Mirikizumab（商品名Omvoh）在治疗IBD方面也展现了显著的疗效和安全性，成为其IBD产品管线中的重要一员。在研发合作方面，礼来积极与多家生物技术公司和研究机构展开合作，共同探索IBD的新疗法和新技术，以加速新药的研发进程。通过收购和自主研发相结合的方式，礼来构建了多元化的IBD产品管线，旨在为患者提供更多有效的治疗选择。
艾伯维：艾伯维在IBD领域的投入巨大，通过收购Landos Biopharma和Celsius Therapeutics，获取了IBD研发管线NX-13和TREM1单抗CEL383，进一步丰富了其在IBD领域的药物储备。同时，艾伯维还与Parvus Therapeutics合作，利用Navacim调控T细胞免疫耐受平台技术，开发新型IBD疗法。
辉瑞：辉瑞以67亿美元收购Arena Pharmaceuticals，获取了Etrasimod这一口服选择性鞘氨醇1-磷酸受体调节剂。Etrasimod在多项临床试验中显示出对中度至重度活动性溃疡性结肠炎及特应性皮炎的良好疗效，为辉瑞在IBD领域的布局增添了重要砝码。
默沙东：默沙东以108亿美元收购Prometheus Biosciences，获得了通过靶向TL1A治疗IBD的单抗PRA-023。这一收购不仅增强了默沙东在IBD领域的研发实力，也为其未来在自免领域的市场扩张奠定了坚实基础。
其他公司：除了上述公司外，还有许多生物技术公司也在积极研发针对IBD的创新疗法。例如，Janssen Biotech正在开发一种针对IL-23的单抗，而Takeda则正在研究一种新型的小分子抑制剂，这些疗法都有望为IBD患者带来新的治疗希望。
2. 系统性红斑狼疮（SLE）的研发格局
葛兰素史克（GSK）：GSK在系统性红斑狼疮领域已有布局，其已上市的系统性红斑狼疮药物贝利尤单抗（倍力腾）在市场上表现不俗。此外，GSK还通过收购等方式进一步扩展其SLE治疗管线。2024年，GSK宣布与恩沐生物（Chimagen Biosciences）达成收购协议，以高达8.5亿美元的交易潜在价值，收购系统性红斑狼疮创新药CMG1A46。这笔交易将扩展GSK的自身免疫疾病治疗管线，并推动CMG1A46在系统性红斑狼疮等B细胞驱动的自身免疫疾病中的进一步开发和商业化。
罗氏：罗氏在自身免疫疾病领域有着深厚的研发实力，其在系统性红斑狼疮领域也有布局。虽然Rituxan（利妥昔单抗）主要用于治疗淋巴瘤，但罗氏也在探索其在SLE治疗中的潜力。Gazyva（奥妥珠单抗）是一款经过糖基化改造的抗CD20抗体，旨在更有效地清除B细胞。Gazyva已获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗狼疮性肾炎（LN），是SLE的一种严重并发症。虽然罗氏未广泛公开针对SLE的具体计划，但罗氏在免疫学领域的持续投入和创新表明，其很可能在该领域也有相应的研发管线及对外合作。
国内药企：荣昌生物推出了全球首款BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药泰它西普，为SLE患者提供了新的治疗选择。此外，恒瑞医药、康诺亚等国内企业也在该领域进行了深入的研发和投资。
另外在系统性红斑狼疮（SLE）的治疗中，CAR-T细胞药物作为一种创新疗法，近年来受到了广泛关注。表2是多款CAR-T细胞药物治疗SLE的情况汇总。
▲表2：CAR-T细胞药物治疗系统性红斑狼疮的进展情况汇总
资料来源：各大公司官网
3.IgA肾病亦是研发热点
诺华：诺华在IgA肾病治疗领域的布局引人注目。去年6月，该公司以35亿美元的高价收购了Chinook Therapeutics，从而获得了两款处于临床后期的重要药物：ETA受体抑制剂Atrasentan和抗APRIL单抗Zigakibart。此外，诺华还在积极推进其CFB抑制剂Iptacopan的研发，该药物针对IgA肾病的新靶点，有望为患者提供新的治疗选择。
福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）：福泰制药同样对IgA肾病治疗领域寄予厚望。今年4月，该公司宣布以49亿美元收购Alpine，成功取得了高效BAFF/APRIL双重拮抗剂Povetacicept的开发权。这一交易不仅丰富了福泰制药的药物管线，也展示了其在IgA肾病治疗领域的坚定决心。
旭化成（Asahi Kasei Corporation）：旭化成是一家在医疗保健领域有深厚积累的日本企业，为了进一步扩大在该领域的国际影响力，宣布以111.64亿瑞典克朗（约11亿美元）的价格收购Calliditas Therapeutics AB。Calliditas的产品Tarpeyo是目前唯一完全获批的、用于治疗有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgA）成人患者的产品，这一收购案与旭化成现有的治疗领域高度互补，加速了其向全球药企的转型步伐。
渤健（Biogen）：渤健专注于为免疫介导性疾病领域开发免疫疗法。为了加强其在IgA肾病治疗领域的布局，渤健宣布以潜在总额达18亿美元款项收购Human Immunology Biosciences（HI-Bio）。HI-Bio的核心资产包括菲泽妥单抗（felzartamab），这是一款靶向CD38的单抗，已获美国FDA颁发的突破性治疗资格（BTD）和孤儿药资格（ODD），并正在进行包括IgA肾病在内的多个适应症的临床研究。
国内药企：恒瑞医药、荣昌生物、翰森制药等药企也在竞速研发IgA肾病治疗药物。荣昌生物宣布其泰它西普（BAFF&APRIL双重抑制剂）治疗IgA肾病的国内Ⅲ期临床试验已完成患者入组；恒瑞医药旗下子公司收到国家药监局核准签发的关于SHR-2173注射液的《药物临床试验批准通知书》；翰森制药也公告称其自主研发的1类新药HS-10398胶囊获批进行临床试验，适应症包括免疫球蛋白A肾病及膜性肾病。
4靶点开发走向
从发展历程观察，自免赛道可大致分为两个阶段。如图4所示，2010年之前，市场主流主要由阿达木单抗、英夫利西单抗等TNF-α抑制剂占据；而自2010年至今，热门布局方向则转变为IL和JAK靶向药物。在这个演变过程中，艾伯维的阿达木单抗作为TNF-α抑制剂时代的典型代表，自2020年上市以来，凭借其获批的银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多个适应症，累计销售额突破了2000亿美元，并在2012年至2022年间连续10年稳居全球“药王”地位。然而，随着专利到期和生物类似药的批量上市，2023年阿达木单抗的销售额遭遇了大幅下滑，同时全球“药王”的宝座也被默沙东的K药所取代。
▲图4 自免赛道明星靶点的更迭
资料来源：Insight、开源证券研究所
虽然自免赛道已经吸引了众多企业布局，靶点研究日益丰富，药物种类层出不穷，但在这个看似拥挤的赛道中，仍蕴藏着诸多投资机会。笔者在此提出两个挖掘思路：
第一种思路是关注药王产品的微创新，这是自免赛道持续发展的重要驱动力。在自免领域，不乏一些已经取得巨大商业成功的药物，它们通过微创新不断提升自身竞争力。以IL-6抑制剂为例，这一类药物在治疗类风湿关节炎等自免性疾病方面展现出显著疗效。然而，随着临床应用的深入，研究人员发现，部分患者对这类药物存在应答不佳或耐受性问题。针对这一问题，科研人员通过微创新手段，如调整药物结构、优化给药方案等，开发出新一代IL-6抑制剂，不仅提高了药物的靶向性和生物利用度，还降低了副作用，从而满足了更多患者的临床需求。这种微创新不仅巩固了原研药的市场地位，还为患者提供了更多、更好的治疗选择。
另一种思路是关注那些尚未被MNC充分挖掘的适应症和靶点，开发一些中型规模的品种，发展差异化优势，后期以BD合作的形式授权给MNC，也是不错的退出路径。尽管自免赛道已经涌现出众多热门靶点和药物，但仍有许多潜在的适应症和靶点等待被发掘。这些适应症可能涉及罕见病、难治性疾病或具有特殊病理机制的疾病，如某些自身免疫性肝病、自身免疫性神经疾病等。通过深入研究这些适应症和靶点，结合最新的科研进展和临床需求，可以开发出具有独特疗效和市场竞争力的新药。例如，针对某些特定自免的JAK抑制剂，已经显示出良好的疗效和安全性，为这些难治性疾病提供了新的治疗选择。此外，随着基因测序、蛋白质组学等技术的发展，我们还可以发现更多新的靶点，为药物研发提供新的方向。
在探寻新药的过程中，我们还可以结合新兴技术如基因编辑、细胞治疗等，进一步拓展自免赛道的治疗边界。基因编辑技术如CRISPR-Cas9等，为精准治疗提供了可能，通过编辑免疫相关基因，可以纠正免疫系统的异常，从而达到治疗自免的目的。而细胞治疗如CAR-T细胞疗法等，则通过改造患者的免疫细胞，使其具有更强的抗肿瘤或抗炎能力，为自免的治疗提供了新的思路。
综上所述，尽管自免赛道已经变得日益拥挤，但通过关注药王产品的微创新和尚未被MNC充分挖掘的适应症和靶点，结合新兴技术的应用，投资人仍有望在这个领域找到具有潜力的新药和投资机会，思路总结如图5所示。
▲图5 寻找可投资的自免品种
5尚待满足的临床需求
虽然已经有许多自免药物上市，竞争日趋激烈，但市场仍然存在大量未被满足的需求，等待更多更好的药物面世：
1. 提高药物疗效
尽管现有药物在一定程度上能够缓解自身免疫疾病的症状，但很多疾病仍缺乏有效的治疗手段。因此，研发具有新机理的药物，如针对特定免疫通路或细胞类型的药物，有望为这些疾病提供更有效的治疗。
自身免疫疾病具有高度的异质性，不同患者的疾病表现和进展速度各不相同。因此，开发能够根据患者的具体病情进行个性化治疗的药物，将有助于提高治疗效果并减少不必要的药物使用。
2. 给药方式的改进
尽管注射给药可以直接将药物送入血液，但长期注射不仅给患者带来不便和疼痛，还可能引发注射部位反应。因此，开发口服药物是一个重要的研究方向，可以提高患者的治疗依从性和生活质量。
目前许多自身免疫疾病药物需要频繁给药，这不仅增加了患者的负担，也影响了药物的疗效和安全性。通过改进药物制剂或开发新型缓释技术，延长给药周期，可以减少患者的给药频率，提高治疗效果。
3. 降低药物副作用
目前针对自身抗体的疗法往往采取“一刀切”的方式，清除全部B细胞或IgG抗体，这可能导致免疫系统功能受损和感染风险增加。因此，开发能够精准识别并清除特定致病抗体或免疫细胞的药物，将有助于降低副作用并提高治疗的安全性。
6药物开发趋势
近年来，全球跨国药企在自免药物研发领域展现出前所未有的活力与创新力，结合国际MNC在该领域的布局，当前自免药物开发呈现以下趋势：
1. 广泛适应症覆盖的多元化研发策略
药物适应症扩展：Skyrizi（利生奇珠单抗）作为艾伯维的明星产品，不仅在银屑病治疗上取得了显著疗效，还成功将其适应症扩展至克罗恩病、关节炎和溃疡性结肠炎等多种免疫炎症性疾病，展示了其广泛的应用潜力和市场价值。又例如，凭借2024上半年实现营收66.6亿美元成为新一代“自免之王”的度普利尤单抗，在一上市就拿下了特应性皮炎（AD）这个大适应症，随后又开发了哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹等适应症。放眼其他的明星药物，如修美乐、乌司奴单抗（Stelara）、乌帕替尼（Rinvoq）等（如图6所示），均开发有多个适应症，如银屑病、克罗恩病等，不仅延长了药物的生命周期，更将药品的销售峰值一次又一次地推向新的高度，实现巨大的商业回报。
▲图6: 重点自免药物适应症
来源：锦缎研究院
多维度布局：默沙东、百时美施贵宝（BMS）、礼来等公司不仅在现有药物基础上探索新适应症，还通过研发新靶点（如TL1A、IL-2、CD30L等）和新型疗法（如CAR-T细胞疗法、S1P受体调节剂）来拓宽治疗边界，满足更多未被满足的临床需求。
2. 重建免疫耐受成为热门研究方向
随着对AID病理机制的深入理解，重建免疫耐受成为治疗新方向。例如，BMS提出的“三步走”序贯治疗策略，旨在通过靶向免疫抑制控制炎症、消除致病性免疫记忆细胞重置免疫系统，以及通过免疫调节剂和组织修复促进免疫稳态，为重建免疫耐受提供了新思路。这一策略的实施有望为自免的治疗带来革命性突破。目前，BMS和诺华（Novartis）都已根据这一策略开始针对狼疮的CAR-T研究，且BMS最近获得美国FDA的多发性硬化研究的IND许可。
2024年1月，《自然》杂志发表了一篇题为《Can autoimmune diseases be cured? Scientists see hope at last》的文章，深入剖析并展望了多种旨在重建免疫耐受的治疗方法。文章中重点阐述了Parvus Therapeutics的Navacim平台技术、Repertoire的TCR表位发现平台等，旨在通过特异性免疫调节，恢复免疫稳态，达到治愈或长期缓解疾病的目标。另外，Imcyse的Imotope技术、Anokion的糖基化自身抗原技术、COUR Pharmaceuticals的纳米粒技术等，为重建免疫耐受提供了多样化的解决方案，展示了巨大的治疗潜力。
3. 生物药成为主流
与传统的小分子化学药物相比，生物药在治疗自免方面具有其独特优势。近年来，随着生物科技的持续进步，越来越多的新型生物药，比如单克隆抗体和细胞疗法，开始进入人们的视野。这些生物药因其高度的特异性和相对较低的副作用，正逐步受到医生和患者的青睐。
单克隆抗体能够精准地靶向并中和那些导致自身免疫反应的异常物质，从而有效减轻疾病症状，并减少对身体其他部分的伤害。另一方面，细胞疗法，如CAR-T细胞疗法，则通过直接调节或替换有问题的免疫细胞，来帮助身体恢复正常的免疫功能。
这些生物药的问世，不仅为患者提供了更多的治疗选择，还在一定程度上提高了治疗的安全性和效果。在给药方式和频率上，生物药也有一定的优势。因此，在自免药物市场中，生物药所占的比重正在逐年上升，逐渐成为了治疗这类疾病的主要选择。这一趋势反映了医学界对于更安全、更有效治疗方法的不断追求，也为广大自免患者带来了新的希望。
4. 合作与并购加速行业整合
药企与生物技术公司、学术机构之间的合作日益紧密，通过资源共享和技术互补，加速了新药研发的进程。例如，艾伯维与Parvus Therapeutics、辉瑞与Arena Pharmaceuticals等合作，都取得了显著的成果。
近年来，大额并购案在自免药物研发领域频发，如默沙东收购Prometheus Biosciences、辉瑞收购Arena Pharmaceuticals等。这些并购不仅增强了药企的研发实力和市场竞争力，也推动了行业整合和资源整合，为新药研发提供了更多的资源和支持。
7未来展望
随着医学技术的持续飞跃和全球范围内对自免认知的不断深化，自免赛道正展现出前所未有的发展潜力和广阔前景。未来，技术创新将继续引领行业进步，得益于基因测序、免疫组化等先进诊断技术的突破，个性化医疗与精准治疗将成为可能；生物制剂与细胞疗法将以其高度特异性、低副作用等优势，在更多疾病领域展现独特的治疗价值；同时，人工智能与大数据技术的融合应用将进一步推动自免的精准诊疗，提升治疗效率与效果。
随着全球人口老龄化、生活方式的变化及疾病认知的提升，自免的患者数量将持续增长，驱动药物市场不断扩大，为行业带来持续增长的市场需求。在此背景下，跨界合作与资源整合将成为推动行业发展的重要力量，促进技术创新，加速新药上市。对于投资者而言，自免赛道虽充满机遇，但仍需审慎评估风险，重点关注具有创新能力、技术优势及在生物制剂、细胞疗法等领域有前瞻布局的企业，同时把握跨界合作带来的投资机会，以期实现长期稳健的回报。
