导读：
东方富海博士后创新实践基地秉承研究发现价值、研究引领投资的理念，对投资实务进行前瞻性研究。我们特别设立了“富海洞察”专栏，用于发布基地系列研究报告，供交流探讨。本文是类器官和器官芯片领域小结，为基地出品的第十一篇报告。
创新研发的热潮下，生物医药行业竞争日益激烈，行业发展逐渐专业化、精细化、定制化。类器官和器官芯片都是在体外构建人体器官功能模型的新技术，旨在模拟器官的结构、功能和相互作用，为生物医学研究和药物开发提供新的平台。本文对类器官和器官芯片行业进行深度分析，聚焦行业发展历程和现状，探究行业发展背后的驱动力因素，期望帮助投资人们了解行业全貌，寻找行业投资价值。
类器官和器官芯片是近年来生物医学工程领域的前沿技术，它们利用细胞、材料、微流控等手段，构建具有器官或组织功能的体外模型，为药物研发、疾病模拟、个性化治疗等提供了新的平台和方法。类器官和器官芯片的研究涉及多个学科，如发育生物学、干细胞生物学、生物材料学、微机电系统、生物信息学等，需要多学科交叉合作和创新。本文将介绍类器官和器官芯片的概念、发展历程、主要应用领域和挑战，以及国内外的相关政策和市场情况，以期为相关领域的研究者和投资人提供参考和启发。
1人工器官的新探索：类器官技术的探索、发展及应用
类器官的概念
类器官organiod第一次被提出是在1907年，当时美国贝克罗莱那大学教授Henry Van Peters Wilson发现海绵细胞可以重新聚集并自组织成为新的海绵有机体，他把这种现象称为organoid[1]。2009年时，Hans Clevers实验室在体外建立了第一个肠类器官模型，此后organoid一般都认作是一种在体外培养的、模拟真实器官功能、具备结构和生物学复杂性的微型化的器官模型。在此基础上进一步详细的解释，即指将组织干细胞在体外进行培养，形成包含至少一种细胞类型的球状复合物模型，保持原始干细胞功能并不断分裂分化形成在空间和结构与来源器官组织、基因、结构和功能相似的微组织。
类器官模型发展历程
前面简单介绍了类器官的起源，此段详细介绍下类器官的发展历程。1907年，Henry Van Peters Wilson就证明了分离的海绵细胞可以自我再生成完整生物体。1987年，科学家开始通过模拟体内微环境来改善细胞培养条件。2009年，Hans Clevers实验室使用单个鼠LGR5+肠干细胞在体外自组织成为具有肠隐窝-绒毛结构的肠类器官；2011年，由人多能干细胞和原代成体干细胞发育而来的肠类器官被成功制作；同年，由鼠胚胎干细胞培育而来的视网膜类器官被首次成功培育；2012年，由人多能干细胞发育而来的视网膜类器官成功培育；2013年，由人多能干细胞发育而来的脑类器官被成功培育。2014年，前列腺、肺类器官被成功培育；2015年，乳腺、输卵管、海马体类器官被成功培育；2020年，蛇毒液腺类器官被成功培育。目前3D类器官培养技术已经成功培养出大量具有部分关键生理结构和功能的类组织器官，比如：肾、肝、肺、肠、脑、前列腺、胰腺和视网膜等[2]。理论上体内有多少种不同的组织和器官，就有能够多少种类器官模型，因此仍有更多模型正在研发中。
▲图1 类器官模型发展历程
类器官的培养过程
不同的类器官模型的培养过程不尽相同，对其进行简单的归纳总结则主要包括以下几个步骤：（1）从含有干细胞的器官中获得特定的初始干细胞;（2）将器官干细胞与适合的细胞外基质（ECM）混合，如Matrigel或胶原蛋白，形成小球状的细胞聚集体；（3）将细胞聚集体置于含有特定生长因子和小分子的培养基中，如Wnt、FGF、BMP等，刺激细胞分化和自我组织；（4）观察和分析类器官的形态、结构、功能和基因表达，评估其与体内器官的相似度和差异性。
不难看出，类器官发展的契机之一便是干细胞技术的进步，换个角度看，类器官更像是干细胞技术的衍生产业之一。干细胞可以无限分裂并产生不同类型的细胞作为其后代的一部分。类器官的细胞来源包括多能干细胞（Pluripotent stem cells, PSCs）、成体干细胞（Adult stem cells, ASCs）和肿瘤干细胞（Cancer stem cells，CSCs），其中多能干细胞又包括胚胎干细胞（Embryonic stem cells, ESCs）、诱导多能干细胞（Induced pluripotent stems cells, iPSCs），不同类型干细胞根据其特性适应不同的建模情况，关于干细胞部分因篇幅有限，在此不多做赘述。
类器官技术的亮点
类器官作为一类新兴生物技术，自然会与一些传统的生物模型进行比较，其中2D细胞系以及异种移植模型（Patient-Derived Xenograft，PDX）在业界是最常被用来进行比较的两类模型。
与传统的2D细胞系相比，类器官展现出更高的生物学相关性和复杂性，能够更好地反映人体器官的生理和病理状态，其优势主要表现在以下两个方面：（1）类器官能够保留原发性组织或肿瘤的结构、功能、分子特征、基因组改变、表达谱和微环境；（2）类器官能够更好地模拟体内的细胞间、细胞与基质间的相互作用，反映出更接近生理的细胞组成和行为，而2D细胞系则是细胞间单纯的物理接触，缺乏组织结构和复杂性。因此，对比2D细胞系，类器官是一种更接近人体实际情况的细胞培养系统，可以提供更准确和可靠的数据。
与异种移植模型（PDX）相比，（1）类器官能够进行高通量的药物筛选、毒理检测、疾病建模等多种应用，而动物模型则受限于成本、伦理、可用性和吞吐量等因素，一般来说，类器官的建模时间比动物模型的建模时间要短，更具灵活性；（2）类器官能够更好地反映人类的基因组、表观遗传、微环境和异质性，而动物模型则存在与人类生物学的固有差异，如大脑发育和新陈代谢等[3-4]。
类器官的应用
前沿技术最终落脚于实际生活是科技发展永恒的主题，接下来在应用层面介绍类器官的发展现况。
1）疾病模型研究：类器官模型最显著的优势是人源性、近生理性，意味着高度的生物相似性，不仅仅能够用作一些常见疾病模型，其在缺乏可靠研究模型的罕见病能够发挥其独特优势。通过构建罕见病的类器官模型，利用基因编辑或诱导多能干细胞技术，将罕见病相关的突变基因导入类器官中，观察其对器官功能和结构的影响，达到研究发病机制，寻找治疗靶点的目的。自闭症谱系障碍 (Autism spectrum disorder，ASD) 是一种病因复杂的大脑发育障碍性疾病，缺乏明确的致病机制，国外有研究团队利用ASD病人来源的干细胞构建了一类脑类器官研究发现FOXG1 (Forkhead box G1) 基因表达过量，导致部分神经元前体细胞大量生产，异质性神经元突触数量显著增加，导致ASD病人异常，因此FOXG1在ASD发展中发挥了重要作用，因此也有作为治疗靶点的潜力[5]。因此构建罕见病的类器官模型是一种具有创新性和前景性的研究方法，对于推动罕见病的科学认识和临床治愈具有重要的价值和意义。
2）个性化治疗：肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一，也是导致肿瘤诊断和治疗困难的重要原因之一。异质性是指同一病人的肿瘤中存在不同的细胞亚群，它们在基因、表型、功能和治疗反应等方面有差异。异质性使得不同的肿瘤细胞亚群对同一种药物或治疗方法有不同的敏感性，会导致治疗效果不佳或出现耐药性。即使是基因突变谱相同的患者，由于异质性的存在，其药物反应也有可能各异。因此，临床上需要制定个体化和精准的治疗方案，考虑肿瘤内最具侵袭性和抵抗性的亚群，并根据肿瘤的动态变化调整治疗策略。
▲图2 类器官技术用于病人精准治疗示意图[4]
能够高度维持肿瘤患者异质性和基因型稳定性的类器官模型收到了人们的强烈关注。通常来说，从患者肿瘤处获得CSC进行培养，建立相关肿瘤类器官模型，通过对肿瘤类器官进行药物筛选、分子检测和功能分析，可以预测患者对不同药物的反应和耐药性，从而实现精准医疗的目标。
3）药物研究：绝大部分药物进入临床后都不可避免会遭遇失败，生物技术公司、学术机构和国家生物技术中心及相关组织的贸易协会BIO与QLS Advisors（量化生命科学咨询公司）对2011-2020年的药物临床研发项目进行了全面的总体批准可能性（The overall likelihood of approval，LOA）的行业分析[6]，报告涵盖了9704个药物临床开发项目中发生的12728个处于过渡阶段的项目，涉及1779家公司，显示药物开发项目从I期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均只有7.9%，因此开发更为有效的临床前研究手段一直是大众所关注的。现在最常用的两类临床前数据是2D细胞系活性数据及动物实验数据，几乎所有药物的临床前数据都包含，除去少量的罕见病外。关于类器官与2D细胞系数据、动物模型的差异，在类器官技术的亮点中已有详细介绍。
4）组织和器官再生：再生医学是一门利用细胞、组织或器官的再生能力，修复或替代受损或丧失功能的人体部位的学科。虽然现代医学已经能够实现异体移植，尤其在治疗终末期器官衰竭如心脏、肝 脏或肾脏中，器官移植仍是临床主要采用的方法，但是存在供体数量严重短缺以及组织排斥等问题。2021年2月，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员利用一种技术在实验室中培育出胆管类器官（bile duct organoids），并发现这种胆管类器官可用于修复受损的人类肝脏[7]。
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人工器官的再进展：器官芯片的探索 、发展及应用
微生理系统MPS的提出
现代类器官技术从2009年开始迅速发展，而在2022年9月29日，美国参议院一致通过了参议员兰德保罗和参议员科里布克两党FDA现代化法案2.0（FDA modernization act 2.0），并在12月29日获得美国总统拜登签署，其中最关键的内容在于——“To allow for alternatives to animal testing for purposes of drug and biological product applications.”即允许用其他的方法代替药物申请中的动物实验[8]，而其中提到的就包括微生理系统(Microphysiological Systems，MPS)。
微生理系统MPS最开始在2011年由美国NIH、FDA和美国国防部牵头推出，现在在官网上能够查询到其定义为——“an in vitro platform composed of cells; explants derived from tissues/organs; and/or organoid cell formations of human or animal origin in a micro-environment that provides and supports biochemical/electrical/mechanical responses to model a set of specific properties that define organ or tissue function.”同时网页上也提到了其通常也可被称作“Tissue Chip”或者“Organ on a Chip（OoC）”，也就是我们常说的器官芯片[9]。从NIH的定义可以看到，MPS最核心的诉求还是对器官或者组织功能的模仿。
去年FDA现代化法案2.0发布后，海内外涌现了大量报道及评论，其中集中关注的两个可替代动物实验的技术即类器官和器官芯片技术。从笔者查询到的信息角度理解来看，NIH和FDA似乎更“偏心”于器官芯片的技术，或者是将类器官应用于器官芯片上的整合技术。
器官芯片的概念
尽管上文中给出的NIH对于MPS的相关定义中提到了器官芯片广义概念，这里也对器官芯片进行更为详细的解释。器官芯片由微流控芯片和细胞组成，微流控芯片可以提供类似于体内的物理、化学和生物环境，细胞则可以来源于人体或动物的正常或病变的组织。器官芯片旨在控制细胞微环境并保持组织特异性功能，以更好地模仿人类生理学。器官芯片技术结合了组织工程和微制造的进步，作为研究人类病理生理学和治疗在体内效果的下一代实验平台而受到全世界的广泛关注[10]。同时笔者在查询资料时发现也有部分材料采取类器官芯片的说法及概念，实际上大部分在构建器官芯片模型时采取了类器官技术作为细胞部分的来源，严格意义上仍属于器官芯片的范畴里。
器官芯片的构建
器官芯片是一种模拟人体组织和器官的微型生物系统，可以用于研究生理和病理过程，以及药物筛选和毒性测试。器官芯片的构建过程一般包括以下几个步骤：
1）器官芯片系统的设计和概念化需要考虑器官模型的数量、它们的通信方式和每个器官模型的培养配置；2）根据所需的规模、功能和特征，选择合适的材料和制造技术来构建，灭菌和表面修饰与材料选择有关；3）细胞源的选择（原代细胞、永生化细胞、干细胞等）需要在生物功能和设备的实际可操作性之间取得平衡。4）最后，将器官芯片与包括泵、孵化器、传感器和显微镜在内的外围设备一起运行，以正确维持、刺激和监测器官芯片内的细胞发展。
现在器官芯片分为单器官芯片和多器官芯片，单器官系统通常具有高度的生物真实性，主要用于评估特定器官对化合物或混合物的反应；多器官系统提供了一个框架，通过一些代谢物或可溶性信号分子的交换，来查看器官与至少另一个器官的潜在相互作用。因此单器官系统的发展方向是生物学上更详细的模型；而多器官系统则使用相对简单的器官模型，更专注于研究器官之间的系统性相互作用。
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▲图3 哈佛大学威斯研究所研发的肺器官芯片[11]
器官芯片的应用
1）药物开发：器官芯片的商业使用主要集中在药物开发。由于药物开发每个阶段的目标不同，器官芯片系统也从相对简单变为越来越复杂。通常，在临床前试验的中段，需要提供相对高吞吐量的更简单、更集中的系统；而在临床前试验的末期时，需要多器官基于人类的模型来预测疗效和毒性。与传统的小鼠模型相比，人类疾病所涉及的许多遗传网络在人类和小鼠模型之间有很大差异，这限制了小鼠模型对部分疾病建模的效用。类似的，小鼠和人类的免疫系统在先天和适应性免疫方面都表现出显著差异，限制了小鼠模型在评估多发性硬化症等免疫相关疾病的使用。此外，器官芯片可以用于目前几乎没有其他模型的疾病，例如癌症转移、炎症、纤维化和衰老等，从而在人类环境中研究系统疾病。
器官芯片在药物开发中的标志性事件是2021年4月，在没有传统动物实验的疗效数据下，基于在类器官芯片研究中的临床前数据上，赛诺菲的C1s单抗SAR445088（TNT005）获FDA批准进入新适应症慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病CIDP（临床批件为NCT04658472）的临床试验，其中器官芯片实验数据由Hesperos公司提供[12]。这里笔者在查询相关资料时发现部分资料发现部分报道显示此次进入临床的药物认作是Sutimlimab，从而认为是一类“老药新用”，实际上虽然Sutimlimab和SAR445088都是一类靶向C1s的抗体药物，但两者代号分别是TNT003和TNT005，笔者在查询多种资料后并未发现两者指代同一药物，因此SAR445088或许的确算得上第一款依靠器官芯片数据进入临床的药物。
全世界存在7000多种罕见病，但由于缺乏动物模型，只有约400种正在积极研究中。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 (CIDP) 和多灶性运动神经病 (MMN) 是罕见的自身免疫性神经病，其特征是肌肉无力，通常导致行走困难和手部功能受损。两者的特征都是通过自身抗体产生导致周围神经脱髓鞘和神经传导速度降低的免疫系统过度活跃。虽然患者可以使用 IVIG 和类固醇进行治疗，但对新型靶向治疗的需求仍未得到满足，部分原因是缺乏理想的动物模型和准确模拟人类疾病的强大临床前模型。Hesperos公司成功构建了CIDP和MMN的器官芯片模型，并用于临床试验申请[13]。这也意味着未来器官芯片在罕见病上比其他模型具有一定优势，未来或许会成为其大放异彩的主要领域。
2）生物材料测试：许多医疗方式依赖于生物材料的使用，包括手术和医疗设备（如导管、手术板、螺钉或体外系统）、植入物和人工组织替换。器官芯片可用于研究生物材料在待替换、修复或再生的器官或组织的（病理）生理学的环境中的生物相容性和功效。可以将各种生物材料集成到器官芯片中，以快速进行生物相容性或生物功能测试[14]。
3）生物研究：器官芯片提供了一个特定于人类的实验平台，以机械地研究具有复杂病因的人类疾病，因为它们可以整合遗传因素（通过使用患者衍生或基因工程干细胞，其中蕴藏着疾病驱动的遗传突变或倾向），环境因素（例如通过精确控制细胞微环境暴露于药物或机械应力）以及与其他器官系统的系统性串扰，包括免疫细胞和微生物组（通过设计具有循环流动的多器官芯片系统。器官芯片已被广泛用于操纵不同的环境因素（如剪切应力、自分泌/旁分泌可溶性因素、细胞-细胞和细胞-ECM相互作用），来研究它们对细胞表型和功能的影响[15]。
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类器官与器官芯片的局限性
类器官和器官芯片都是近几十年来发展的新兴技术，旨在补足传统细胞培养与动物模型或人类受试者之间的差距，但与传统的体外模型相比仍处在摸索阶段，仍有一些问题诚待解决。
对于类器官来说，目前的类器官模型系统都不能再现细胞类型、成熟水平和/或各自器官功能的完整生理库；相反，它们表现出它们主要形成的组织的某些功能，这意味着当前类器官的成熟度和功能水平有限。绝大多数组织衍生的类器官模型都缺少组织特异性细胞类型，包括生态位特异性间充质、免疫细胞、血管化、神经支配或微生物组等等。除此之外，尽管前面我们说到类器官最大特点在于能够保持人类自身的异质性，但实际上对异质性的控制仍相对有限，这是因为一旦细胞形成类器官，我们对类器官内的细胞行为的控制就很少了。优化形态发生梯度、组织特异性细胞-ECM 相互作用以及局部生化和生物物理特性对于减小不同批次间的异质性的差异至关重要。
与类器官相似的是，器官芯片也遇见了发展上的挑战。尽管器官芯片有望模拟人类的生理过程，但要完成人类生理学的全部复杂性存在工程上的限制——人体组织和器官中的血管等结构和数量仍然过于复杂和巨大，无法在工程系统中完全重现，即使是相对简单的信道网络，也很难以覆盖生物异质性产生的可变性所需的吞吐量来稳健高效地运行。同时器官芯片的设计、制造、操作程序和数据收集等尚未标准化，这也意味着器官芯片的商业化会面临更大的挑战。
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产业化进程
类器官与器官芯片的发展让人们看到，生物与药物研究正在寻求更多样的方式去了解人体结构与完善药物评价机制，但作为新兴产业，在通往产业化的路上难免碰到质疑的声音。时至今日，国内外仍未有类器官或器官芯片的公司上市，产业集群尚未形成，但市场上仍有新公司不断出现。通过对国内外产业化进程进行梳理，或许能够拨开当下产业发展的迷雾，还原更清晰的市场认知。
在对类器官和器官芯片的产业链条进行分析，可以发现，其上游与传统细胞培养的上游产业链几乎重合，主要为试剂和材料原料供应商。原材料包括细胞支架材料、胞外基质（ECM）、细胞生长因子、培养基和生物反应器等，厂商主要是国外的试剂和原材料供应商，如ThermoFisher，Sigma-Aldrich等。举个例子，类器官培养时必须使用的Matrigel基底胶，国内外市场几乎都由BD Biosciences一家公司占据。主要原因是，一方面，国外的确有着更久以及更完整的技术积累，另一方面，类器官和器官芯片本身市场处在发展期中，难以给到国内的上游玩家足够的刺激进行相关的国产替代。
产业链上的中下游也就是行业最为核心的类器官和器官芯片公司，也在逐步走入商业化的深水区中。对国外市场上的公司进行梳理研究后，我们发现，类器官与器官芯片或许正走在商业化的分叉路上，寻找各自的发展路径。以国外两家公司为例，Xilis是由类器官之父Hans Clevers 与几位博士于2019年共同创立，其开发了一类仪器能够使用来自癌症患者的组织样本重建其肿瘤的类器官模型，用于快速准确预测备选药物的治疗反应，帮助临床医生制定有针对性的个体化癌症治疗策略。而器官芯片的头部公司Emulate，由哈佛Wyss实验室的Donald Ingber成立，则在积极寻找与BigPhamra的合作机会，开发了多套器官芯片模型，强生、武田、罗氏和阿斯利康都尝试使用其芯片进行药物相关评价。而在新冠疫情中，Emulate也与FDA合作，使用其肺模型芯片评估新冠感染过程中的自体免疫效应和新冠疫苗的安全性。或许从国外公司的发展路径我们可以预测，未来类器官或许更多会集中在病人精准治疗业务，而器官芯片则集中在模型开发及与药企的合作中。
对比国外而言，国内厂商的日子似乎相对“艰难”，对比国外Emulate与国际药企的动作不断，国内器官芯片公司显得相对沉寂。器官芯片技术难度更大，所需技术积累更多，因此国内更多厂商集中在类器官赛道。我国在去年7月出台了《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》，一定程度上促进了行业的发展。在对国内市场进行梳理后不难发现，国内类器官公司大多以精准医疗作为切入口，不断积累临床数据和开发新模型，形成biobank，期望与国内药企形成合作，完成CRO转型，不过几乎都处在早期阶段。从国外调研情况来看，国外大药企在进行药物评价时，更倾向器官芯片的技术路线，类器官未来进行CRO相关技术落地或许将面临较大挑战。但从另外一个角度来看，类器官技术未来的蓝海市场或许会在精准治疗方向爆发。
目前国内外行业仍处于发展阶段，尚未有非常完善的行业标准。未来公司是否能够参与行业相关的指南文件撰写和标准化设立等，并占据一定主导权，或许是决定其行业地位及话语权的关键因素之一。
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总结
在过去的二十年里，虽然动物试验饱受争议，但一直也没有可落地的替代方案，而FDA现代化法案2.0的实施使其真正提上了日程。不可否认的是，此法案或许是FDA面对动物保护组织的无奈之举，但是另一方面，类器官及器官芯片的发展也的确让业界看到了未来取消动物实验的可能性。现阶段，类器官、器官芯片和动物模型仍是互补而非替代的关系，它们相互验证和协同，共同推进生物科学与医药领域的发展。
