导读：
东方富海博士后创新实践基地秉承研究发现价值、研究引领投资的理念，对投资实务进行前瞻性研究。我们特别设立了“富海洞察”专栏，用于发布基地系列研究报告，供交流探讨。本文是干细胞治疗的相关研究，为基地出品的第十六篇报告。
干细胞作为一类具备自我更新能力和无限增殖潜能的细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞，具有重要的临床应用价值。干细胞是再生医学领域的三大板块之一，发展迅速，成果颇丰，近年来已成为当今生物医药领域最热门的赛道之一，被业界誉为继药物治疗和手术治疗之后的第三次医学革命。本文重点讨论干细胞领域的行业进展，为一线投资提供理论依据。
壁虎在遇到危险的时候尾巴会发生断落，逃生后尾部细胞能快速再生又长出新的尾巴。类似现象也出现在蝾螈、涡虫、蚯蚓、海星、章鱼和海参等生物身上，但人类并没有如此强大的再生功能。早在数千年前，人类就开始寻找再生和永生的方法，于是有了徐福东渡寻找不死仙丹、罗马和希腊的老年摄生法、《埃里克》里喝长生不老泉等故事。当今社会，一方面人类寿命在不断延长；另一方面，由先天异常、创伤、疾病或衰老导致的组织和器官衰竭拉高了致病率和死亡率。人类正在更为迫切地寻找帮助身体自愈的疗法和策略，用科学的方法延长生命。
▲图1：蝾螈是再生大师，它能迅速长出新的全功能肢体，包括骨骼、肌肉、神经和皮肤。（图片来源：https://www.pexels.com/，授权基于CC0协议）
1干细胞与再生医学总览
干细胞（Stem cell）是一种未分化的“元”细胞，具有自我复制和多向分化潜能，主要存在于人体的脐带、骨髓、胎盘、脐带血、脂肪等组织中。在一定的诱导条件下，干细胞可以分化成多种功能细胞，并且可以培育成骨骼、肌肉、神经以及肝、肾等多种组织和器官，有望治疗肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病以及美容、延缓衰老等传统药物和治疗手段效果不明显的疾病和医疗难题。
再生医学(Regenerative Medicine)是一门研究如何使人体损坏、衰老的组织器官再生与功能重建的新兴学科，属于生命科学和工程学的交叉领域，寻求将干细胞研究与发育生物学结合起来，实现细胞、组织和器官的再生。再生医学分为生物再生材料、干细胞修复、器官再生三大板块。其中生物再生材料起步较早，发展较为迅速，已有多款产品上市，进口替代效应显现；干细胞治疗是近年再生医学研究的核心，目前，国内企业在干细胞修复与再生赛道上的布局已经较为广泛；再生器官布局企业少，产业化遥远。本文重点关注干细胞治疗领域。
2干细胞与再生医学的发展历史
由于治疗手段的颠覆性和新颖性，干细胞和再生医学在治疗多种重大疾病上有着极大潜能，其科学价值与临床价值不断在研究中被证实，近十几年来已经进入跨越式发展的快车道，为人类健康带来了新的希望和曙光。结合Nature杂志特刊中Cassandra Willyard的综述Timeline: Regrowing the Body，干细胞发展史上的大事件盘点如下：
▲图2：干细胞和再生医学史上的代表性历史事件
3全球及中国干细胞医疗产业市场容量
我国的干细胞医疗产业主要包括干细胞治疗服务业务、干细胞存储业务和干细胞制药业务。根据QYResearch的最新调研数据，中国干细胞医疗产业市场规模在全球市场规模中的占比由2016年的18.8%上涨至2020年的21.9%。根据全球干细胞医疗市场规模进行测算，2020年，中国干细胞医疗市场规模约为20.57亿美元，折合人民币150亿元(汇率：1USD=7.3CNY)。2020-2026年，中国干细胞医疗产业市场规模复合增长率约为15%，到2026年，中国干细胞医疗产业市场规模将达到325亿元，如图3所示。
▲图3：2021-2026年中国干细胞医疗产业市场规模预测情况（引自前瞻产业研究院）
4干细胞治疗方法
干细胞按照发育阶段可分为胚胎干细胞和成体干细胞；按照取材来源可分为骨髓、牙髓、脐带、脂肪、脐带血干细胞；按照分化潜能可分为全能干细胞、亚全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。
干细胞可按照分化潜能和生理功能再细分，如图4所示，不同分化阶段的干细胞可应用于不同的治疗场景。通过对干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等过程，在体外繁育出全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官，并最终通过细胞组织或器官的移植，实现对临床疾病的治疗。
▲图4：干细胞按照分化潜能分类
1.ESC
胚胎干细胞(Embryonic stem cell，ESC)是再生医学的重要细胞来源，具有高度自我更新和多向分化潜能，理论上可以分化为体内所有的组织细胞、提供干细胞微环境、发挥免疫调节作用、及作为载体携带治疗基因或药物进行基因靶向治疗。大量研究表明ESC可以促进心肌再生、替代胰岛B细胞的功能，促进免疫系统重建，抗肿瘤作用，重建造血及神经保护作用。但是，随着临床试验的开展，胚胎干细胞引起了的一系列医学伦理问题，在一定程度上阻碍了胚胎干细胞技术的发展及应用。如何解决这些问题，成为中国临床面临的新挑战，也是国际医学界所面临的巨大挑战。
2.iPSC
诱导多能干细胞（iPSC）已经彻底改变了干细胞研究和产业化格局。像胚胎干细胞（ESC）一样，iPSC可无限增殖，并且分化成任何特定的细胞。与ESC不同，iPSC来自于体细胞，避免了伦理争议，为疾病机制研究和药物筛选提供了人源疾病模型，也为移植疗法提供了细胞来源。经典的去分化和永生化路径参考了日本科学家Shinya Yamanaka的方法，用逆转录病毒将4个Yamanaka因子Oct4，Sox2，myc，Klf4（细胞因子的选择方案可以微调）转入体细胞中，利用Doxycycline 启动这些转录因子的瞬时表达。一般而言，产生iPSC的方法是在容易获得、完全分化的细胞（例如血液、皮肤或尿液中的细胞）中使特定几种转录因子瞬时超表达。iPSC细胞证明了细胞命运的可塑性，他们可以重新表达端粒酶、恢复端粒长度和“重置”表观遗传。
3.组织特异性干细胞/成体干细胞
组织特异性干细胞是一群具有自我更新和修复特定组织的“成体”干细胞，会驻留在某些组织中，例如表皮、角膜缘组织、骨骼肌和血液。迄今为止，人类在探索成体组织干细胞的再生潜力中已经取得了众多进展。因为相对有限的潜能，成体干细胞在某些细胞疗法中有超过ESC和iPSC的优势：细胞的致瘤性相对较少，并且与ESC或iPSC来源的细胞相比，成体干细胞更接近体细胞的基因表达谱，在定向诱导分化中能分化出更接近目标成体细胞的产物。
▲图5：干细胞治疗的基本原理与应用范围（图片来源: DOl: 10.1056/NEJMra1716145）
5干细胞治疗赛道投资应关注的问题
随着新技术的不断突破，以及近年国家政策、监管制度日趋完善，我国干细胞治疗相较过去几十年已经取得了很大进步。但与此同时，由于干细胞相关产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面差异较大，其治疗机制和体内活性等相较传统药物更加复杂，所以干细胞在成药上也仍然面临一些挑战，包括安全性、诱导效率、临床转化工艺探索、研发和生产成本等，都在一定程度上影响了该行业的发展。
1. 生物组织来源
用于干细胞制剂制备的人体生物材料主要来源于外周血、骨髓、脂肪、皮肤、脐带、脐带血、胎盘、囊胚或流产胚胎期组织、胎儿期组织等。干细胞来源于人体配子、胚胎期组织(包括囊胚)或胎儿期组织时，其伦理风险(包括对供者、受者和社会的伦理风险)总体上高于其他人体组织来源，主要体现在人体配子、胚胎期组织(包括囊胚)、胎儿期组织的商品化风险及其对妇女和社会的伤害。
对干细胞来源开展伦理评估，还需结合干细胞临床研究和应用的适应症，对干细胞来源的伦理性进行综合评价。原则上，如果选择的适应症为对当前治疗手段缺乏应答或应答有限，或者尚无有效治疗方法可供选择的病症，比将干细胞应用于已有有效治疗方法的病人，在伦理上更容易被接受。尤其是在生物材料采集风险较高，或属于敏感生物材料(如人体胚胎期组织和胎儿期组织)时，需要充分考虑适应症选择的适当性。
造血干细胞为国家批准的允许进入临床治疗的干细胞类型。造血干细胞的三大合法来源分别是骨髓、脐带血和外周血。同时，开展脐带血造血干细胞治疗技术的医疗机构应当与其功能、任务相适应，且必须确保有合法的脐带血造血干细胞来源，只能接受具有《血站执业许可证》的正规脐血库提供的脐带血造血干细胞。在临床应用方面，国家颁布的《造血干细胞移植技术管理规范（２０１７年版）》，其中明确规定：包括脐带血在内的造血干细胞移植技术适用于治疗包括急性白血病、慢性白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他某些恶性肿瘤等恶性疾病；再生障碍性贫血、重症放射病、重型地中海贫血等非恶性疾病；以及用于治疗部分遗传病、先天性疾病及代谢性疾病等。这也是国家对于脐带血造血干细胞的临床用途的明确指导说明，对其临床价值给予的肯定。脐带血造血干细胞获得国家准许的实体储存业务，脐带血造血干细胞库由此应运而生。截至目前，全国范围内，获得国家颁发《血站执业许可证》，正式执业的正规合法脐血库仅有７家，分别是山东、北京、上海、天津、广东、四川、浙江省脐血库。
其他类型的干细胞未来也将具有广阔的发展前景，但目前还处在开发早期。人源细胞用于纯商业化用途，未来可能的解决路径是由各个公司联合官方组织去建立，这些细胞库归属于非赢利机构。医院、研究机构和联合基金会等做为主体，公司作为资助方或者成员单位参与整个过程。从理论上讲，它属于公共细胞库，归属权是国家，公司在得到国家认可的前提下可以使用。
在合法性问题明确之前，也可关注无完整细胞结构，或者无可增殖性细胞的再生医学产品，例如细胞裂解液，无核细胞产品，经过辐照无增殖能力的细胞产品、最终无细胞残留的生物工程类产品等。
2. 安全性
干细胞存在的着致瘤性、免疫原性和异质性等风险。比如胚胎干细胞，大量研究证实，注射入动物体内的胚胎干细胞会形成肿瘤（畸胎瘤）。而用于治疗的造血干细胞，移植入患者体内后通常会引发严重的排斥反应，发生移植物抗宿主病等。在接触项目的过程中，需要特别留意项目管线的安全性问题及解决思路。
3. 成本核算
干细胞类产品在发展中面临着众多成本问题和规模挑战。不考虑研发成本，单考虑生产成本，自体细胞产品的生产成本大多高于异体产品，自体和异体产品的综合成本取决于生产和制造的多个环节。其中涉及多种细胞培养基质的选择，细胞因子等添加剂的挑选，细胞库制备和扩增效率等等，众多的因素影响着生产成本。
细胞培养基质：在管线开发早期，为了保证培养体系的稳定和可靠，通常采用实验室级别的培养基，随着技术的成熟，更换国产或者定制培养基，能在一定程度上降低生产成本。
细胞培养添加物：主要包括细胞因子和具有诱导作用的小分子，不同的细胞培养方案需要不同的添加物组合，部分细胞因子在生产过程中用量大，采购价格高昂，是生产成本中不可忽略的一部分。
细胞库制备和扩增效率：细胞产品往往涉及多个层级的诱导分化，每个层级可以建立细胞库，达到每个生产过程的可回溯和可重复，该过程推高了细胞产品的生产成本。不同的细胞来源和培养方案带来了相差甚大的扩增效率，扩增效率更高的产品分摊到单人剂量后成本更低，因此在考量成本时需要重点关注细胞的扩增效率。
4. 人际差异
再生医学由于其特殊的治疗原理，不一定能适合所有人，在考虑适应症人群时，应当更多地考虑人际差异，找出不适合该诊疗方案的人群共性，科学诊疗和用药。
5. 流程中质控
尽管目前在制备技术上已取得一些突破，但干细胞的制备需要较高的专业水平，合理质控。保证制备流程规范无污染，所制备的干细胞活性达标，细胞保存液中内毒素控制在合理范围内，药物残留达标，药物产品无不良反应等。
6. 遗传不稳定性
多能干细胞本身存在着潜在的遗传不稳定性，在长期的体外培养或分化过程中可能发生染色体异常或基因突变。
7. 药理问题
植入前必须考虑干细胞的药代动力学反应，因为干细胞可能会与低分子量药物或其他生物药物发生反应。
6干细胞药物管线分析
1. 国外已上市的干细胞药物分析
国际上美国、日本、韩国、欧盟等均已有经批准的干细胞治疗产品上市，干细胞治疗疾病正成为更为广泛的现实。表1列示了国外已上市的部分临床管线，及其对应的适应症范围、细胞来源等信息。
▲表1：国外已上市的部分临床管线
据不完全统计，国外已上市的干细胞药物有20个，涉及贫血、脊髓损伤、复杂性克罗恩病并发肛瘘、移植物抗宿主病等适应症，作用机理主要涉及到间充质干细胞、造血干细胞。在研管线统计如图6所示。
▲图6：国外在研和已上市临床管线
2. 企业案例
干细胞治疗分布于美国、欧盟、韩国、加拿大、澳大利亚和日本等地，以下列举部分拥有上市产品的企业，聚焦成功产品实例。
(1)再生医学领军企业Mesoblast
Mesoblast成立于2004年，总部位于澳大利亚，在开发同种异体细胞药物方面处于世界领先地位。Mesoblast在墨尔本、纽约、新加坡和德克萨斯州设有办公室，并在澳大利亚证券交易所和纳斯达克上市。
Mesoblast公司的细胞产品在多个适应症上都有布局，可以分为Remestemcel-L（即Prochymal和Temcell）和Rexlemestrocel两大类。Remestemcel-L（基于全身炎症）的适应症主要是移植物抗宿主病和急性呼吸窘迫症；Rexlemestrocel（基于局部炎症）的适应症主要是慢性心衰和慢性腰痛。
2010年，Mesoblast自主研发的干细胞产品Mesenchymal Precursor Cell(MPC)获得澳大利亚的上市批准，这是一种自体MPC，用于受损组织的修复和再生；2013年，该公司因接盘赛诺菲放弃的美国Osiris公司干细胞药物Prochymal和Chondrogen而名声大振。Prochymal是异体骨髓来源的间充质干细胞，已获加拿大和新西兰批准用于治疗类固醇难治性的急性移植物抗宿主病(aGVHD)儿童患者。
Mesoblast在2020财年的660万美元商业收入全部来自Temcell，主要收入来自中国、日本等合作方的里程碑付款（2500万美元）。
▲图7：Mesoblast研发管线（图片来源：mesoblast年报）
A：Prochymal：移植物抗宿主病药物
已经获批国家：美国、加拿大、新西兰
获批日期：2010-05
细胞类型：骨髓间充质干细胞
适应症：移植物抗宿主病、克罗恩病
价格：20万美元/疗程
▲图8：Mesoblast研发的Remestemcel-L
最初，美国FDA以孤儿药的方式批准其用于I型糖尿病的治疗。
2012年，Prochymal被卖给澳大利亚的Mesoblast，并在加拿大、新西兰获批上市，治疗急性移植物抗宿主病。
2023年3月8日，美国FDA已接受其同种异基因干细胞药物Remestemcel-L的生物制品许可申请（BLA），用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童患者。如果获得批准，Remestemcell-l将成为美国首个异基因“现货型”细胞药物，也是首个针对12岁以下SR-aGVHD儿童的治疗药物。
B．Temcell：移植物抗宿主病
国家：日本
获批日期：2016-02
细胞类型：骨髓间充质干细胞
适应症：移植物抗宿主病
价格：约12万美元/系列疗程
2015年，Mesoblast与JCR合作，将其改名Temcell在日本上市。如前所述，Temcell前身是Osiris公司的Prochymal，Mesoblast公司的Ryoncil。2019年，TEMCELL又被批准治疗大疱性表皮松懈症和新生儿缺氧缺血性脑病。在JCR的财报中，Temcell的销售收入在2018年约1800万美元，2019年约2800万美元。
C．MPC（Mesenchymal Precursor Cell）骨修复
国家：澳大利亚
获批日期：2010-07
细胞类型：自体间质前体细胞
适应症：骨修复，心衰（2023年2月获得良好的III期临床数据）
价格：未知
(2)日本武田：Alofisel
2018年03月，日本制药巨头武田（Takeda）与比利时干细胞公司TiGenix近日联合宣布，欧盟委员会（EC）已批准Alofisel（darvadstrocel，前称Cx601），用于瘘管对至少一种传统或生物疗法反应不足的非活动性/轻度活动性管内克罗恩病（CD）成人患者复杂性肛周瘘（CPF）的治疗。此次批准，使Alofisel成为欧洲市场首个获得集中上市许可（MA）批准的异体干细胞疗法。在美国，FDA于去年10月授予了Alofisel治疗CD患者CPF的孤儿药地位。
Alofisel是一种局部注射的同种异体脂肪源性干细胞悬浮液，由TiGenix研制，这是一种从人体脂肪组织中分离并在体外培养扩增的脂肪源性干细胞（ASC），ASC分泌的细胞因子具有调节免疫系统和抑制炎症的作用，因此被认为具有治疗CD患者CPF的潜力。
Alofisel由武田与TiGenix合作开发。根据双方于2016年7月签署的一项协议，武田拥有Alofisel在美国以外市场的独家权利。今年年初，武田宣布出资6.3亿美元收购TiGenix，此次收购将扩大该公司的消化道疾病后期药物研发管线，并加强其在美国专项市场中的分量。
Alofisel：移植物抗宿主病
国家：欧盟，日本
获批日期：2018年（欧盟），2021年（日本）
细胞类型：异体脂肪间充质干细胞
适应症：非活动性/轻度活动性管内克罗恩病（CD）成人患者复杂性肛周瘘（CPF）
价格：约16～20万美元/系列疗程
(3)印度Stempeutics公司：Stempeucel
Stempeutics由Manipal Education and Medical Group (MEMG) 于2006组建，位于印度班加罗尔，2009年与Cipla建立了战略联盟关系。其组建者MEMG是印度教育和卫生服务领域的领导者之一，在全球各地拥有影响力。盟友Cipla则是一家国际化的制药公司，专注于开发创新产品和药物生成系统，在印度乃至全世界创造了很多项第一，Cipla最为全球称道的是重视患者的价格可承受性，以提供价格较低的药品为己任。Stempeucel产品的研制也秉承了重视患者价格可承受性这一理念。
Stempeucel的研发历时12年，是印度第一个被批准用于商业用途的同种异体细胞治疗产品，也是全球第一个被批准用于治疗CLI的干细胞产品。CLI是一种进行性外周动脉疾病，是由于动脉严重堵塞而导致血流减少。这可能导致腿部和足部出现溃疡和伤口，并有较高的截肢风险。该产品是从健康成人自愿捐献者的骨髓中分离出来的同种异体混合间充质干细胞。该产品可通过减轻炎症、刺激侧支血管生长、修复受损肌肉，从而减轻疼痛、愈合溃疡、挽救患肢。
2015年，Stempeucel以孤儿药的形式获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，治疗血栓闭塞性动脉炎。2017年，印度药品管理总局(DCGI)授予了Stempeucel有限营销许可，用于治疗因Buerger病引起的严重肢体缺血患者。2020年，DCGI完成了正式批准。
Stempeucel：严重肢体缺血
国家：印度、欧盟批准
日期：2015-06
细胞类型：骨髓间充质干细胞
适应症：血栓闭塞性动脉炎
价格：2200美元（2017年）
3. 我国干细胞药物开发情况
我国明确干细胞按药品、技术管理的“双轨制”监管， 所有干细胞一视同仁，监管政策没有区别。首先，作为药品（生物制药），由国家药监局监管。新药必须获得CFDA审批的药品临床试验批件，陆续进行一期、二期、三期试验，以确保其安全性和疗效。其次，作为医疗技术，由卫健委监管。医疗技术采用向卫健委申请机构/项目备案管理方式，重在事中事后管理。目前，国内暂未有干细胞药品上市，开发干细胞药品，挑战和机遇并存。
从临床进展上看，自2018年重启通道以来，干细胞疗法就喜讯频出，在应对各个适应症上，皆有不俗的研发进展。据CDE官网显示，截至2022年12月31日，国内共有57款干细胞药物临床试验申请获CDE受理，其中仅在2021~2022两年时间里就占据了30项；43款获得临床试验默示许可，已经进入或即将进入临床试验阶段，2021~2022年间共有29项。截止到发稿前夕，虽然我国尚无获批上市的干细胞产品，但各在研产品发展迅速。如图9所示，有一款产品已经进入申请上市阶段，12款产品进入临床III期阶段，2款产品进入II/III期阶段，32款产品在临床II期阶段。
▲图9：国内在研临床管线
表2显示，目前的在研管线以间充质干细胞产品为主，涉及的适应症主要包括退行性疾病（如膝骨关节炎等）、肝脏疾病（如肝硬化和肝衰竭等）以及自身免疫病（如狼疮肾炎）等领域。这也预示着，随着干细胞新药研发进展与监管路径的逐渐明晰，干细胞临床转化已经迎来发展的“黄金期”。
▲表2：国内处于临床后期的部分临床管线
7总结和展望
追求健康是人类永恒的主题。干细胞治疗领域的发展，将改变未来医学模式，带来生命健康领域的产业变革，为我国生命健康领域发展带来新的机遇和希望。随着干细胞产业化的发展，市场期待更明确更细致的法律法规和行业规范。未来干细胞制备体系的标准化、制备效率和质量等都是产业化发展的重要因素。随着干细胞成药通路和干细胞保健技术两条路径的明确，谁能率先获得中国干细胞药品的上市许可，将有望赢得干细胞产业的未来。
